داستان رزیدنت اویل 5 این است که کریس ردفیلد مامور سازمان BSAA همکار خود یعنی جیل ولنتاین را مدت ها پیش در یک حادثه از دست داده و او فکر می کنند که هم جیل و هم وسکر هردو مرده اند تا این که خبری مبتنی بر پخش شدن ویروسی در شرق آفریقا به گوش می رسد که کریس به همراه شیوا آلوما وظیفه پیدامیکنند که صحت این موضوع را بررسی کنند.در اواسط بازی هم کریس رد فیلد به این موضوع پی می برد که جیل و وسکر هنوز زنده اند و وسکر جیل را اسیر کرده است و ...